使用 QUASI VIVO? 評(píng)估肝毒性

藥物性肝損傷 (DILI) 是導(dǎo)致藥物失敗的主要原因，無論是在臨床試驗(yàn)期間還是上市后。最近對(duì)因安全問題而關(guān)閉的阿斯利康項(xiàng)目的分析表明，14% 的臨床前失敗和 12% 的臨床失敗是由于肝臟問題引起的¹。

現(xiàn)有的體外試驗(yàn)不能準(zhǔn)確地模擬體內(nèi)肝臟的生理環(huán)境。一個(gè)重要的缺失因素是間隙流動(dòng)的存在。

Kirkstall 的 Quasi Vivo? 系統(tǒng)允許應(yīng)用生理相關(guān)的流速。有證據(jù)表明，關(guān)鍵解毒基因在流動(dòng)條件²下被上調(diào)，肝臟類器官顯示出典型的肝臟形態(tài)³并按預(yù)期對(duì)降低活力的化合物⁴作出反應(yīng)。

1 x Quasi Vivo? 900 托盤和配件：管道、儲(chǔ)液瓶

派克6頭蠕動(dòng)泵

肝細(xì)胞

用于分析的倒置共聚焦顯微鏡

基因表達(dá)數(shù)據(jù)

與新鮮分離的肝細(xì)胞相比，在流動(dòng)或靜態(tài)下培養(yǎng)的人原代肝細(xì)胞中基因表達(dá)的

變化。在 I 期和 II 期解毒基因以及轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白和外源性轉(zhuǎn)錄因子中可以看到基因

表達(dá)在靜態(tài)條件下的改善。數(shù)據(jù)取自 Vinci等人。² 

在流動(dòng)和靜態(tài)條件下暴露于雙氯芬酸的大鼠原代肝細(xì)胞的劑量反應(yīng)曲線。

Flow 增強(qiáng)了細(xì)胞的反應(yīng)或敏感性，并使培養(yǎng)環(huán)境更接近體內(nèi)，

并正確地將雙氯芬酸識(shí)別為危險(xiǎn)藥物。

培養(yǎng)基流量對(duì) CYP 介導(dǎo)的單加氧酶活性的影響。顯示的是來自兩種獨(dú)立培養(yǎng)物的結(jié)果，以 nmol h -1 106 個(gè)細(xì)胞-1為單位。雖然活性低于在新鮮分離的肝細(xì)胞 (FIH) 中觀察到的活性，但在兩種獨(dú)立的培養(yǎng)物中誘導(dǎo)了甲苯磺丁脲 4-羥基化、咪達(dá)唑侖 1-羥基化和咪達(dá)唑侖O-葡萄糖醛酸。

結(jié)論

除了我們的流量系統(tǒng)和泵，我們還提供完整的培訓(xùn)和支持包，以幫助您完成從計(jì)劃到執(zhí)行的實(shí)驗(yàn)。Quasi Vivo? 與許多 3D 細(xì)胞培養(yǎng)方案兼容，并且可以輕松集成到您的實(shí)驗(yàn)室中。

這種優(yōu)秀的體外技術(shù)具有生理相關(guān)性，使您的數(shù)據(jù)更適用于人類情況。

參考

1. Cook, D. et al. Lessons learned from the fate of AstraZeneca’s drug pipeline: a five-dimensional framework. Nat. Rev. Drug Discov. 13, 419–31 (2014).

2. Vinci, B. et al. Modular bioreactor for primary human hepatocyte culture: Medium flow stimulates expression and activity of detoxification genes. Biotechnol. J. 6, 554–564 (2011).

3. Ramachandran, S. D. et al. In vitro generation of functional liver organoid-like structures using adult human cells. PLoS One 10, 1–14 (2015).

4. Rashidi, H., Alhaque, S., Szkolnicka, D., Flint, O. & Hay, D. C. Fluid shear stress modulation of hepatocyte-like cell function. Arch. Toxicol. 3–7 (2016). doi:10.1007/s00204-016-1689-8